概論：市場首創乾性黃斑部病變及斯特格病變口服用藥

由子公司Belite Bio™（仁新醫藥對Belite Bio™之持股比率，請詳閱 公開資訊觀測站）所開發的LBS-008為嶄新口服新藥（novel oral therapy）針對乾性黃斑部病變及斯特格病變的口服藥物，此兩種眼科疾病分別會導致老年人及青少年的視力喪失，迄今無藥可醫。

 LBS-008為一款RBP4拮抗劑，其透過抑制主要輸送維他命A(視黃醇)進入眼睛的RBP4蛋白質，減少及調節進入視覺循環的維他命A數量，以阻止維他命A經過視覺循環所產生的有毒代謝物（稱之為磷脂和维生素A醛, bisretinoids）的形成及累積，達到減緩或停止乾性黃斑部病變與斯特格病變的惡化。

 LBS-008是美國國家衛生研究院（NIH）神經治療藍圖計畫（Blueprint Neurotherapeutics Network, 簡稱藍圖計畫）中唯一入選作為治療乾性黃斑部病變的藥物。藍圖計畫的設立目的為針對美國政府最為重視、但尚無有效治療方法的神經疾病，在全球尋找最具突破性及治療潛力的藥物，加速將其開發成有效療法。與一般NIH僅贊助研究經費的方式不同，為了確保這些重要的藥物可以最高規格開發並提高成功率，藍圖計畫由NIH主導並偕同全球生醫頂尖專家共同開發，直至完成臨床一期試驗。截至目前為止，LBS-008是藍圖計畫項目中唯一用於治療乾性黃斑部病變的藥物。同時，英國國家健康研究院（NIHR）也在大規模分析近8000份治療乾性黃斑部病變和斯特格病變的臨床及臨床前研究數據後，於2018年發表一份針對乾性黃斑部病變及斯特格病變的系統性分析報告，公開認同並推薦LBS-008抑制RBP4的作用機轉具有治療乾性黃斑部病變及斯特格病變的潛力。

 LBS-008已分別取得美國食品暨藥品管理局（以下簡稱“美國FDA”）及歐洲藥物管理局授予治療斯特格病變之孤兒藥認證（ODD），並又以斯特格病變適應症取得美國FDA之兒科罕見疾病認證（RPD），未來在新藥獲得批准上市後即可取得優先審核憑證（PRV），該憑證可使審查期縮短至6 個月。更於2022年5月獲美美國FDA授與快速審查認定（Fast Track Designation），此項認定係美國FDA依據LBS-008臨床前實驗數據與臨床試驗初步數據進行審查而授與，將有利於加速未來申請美國藥證之時程。

 LBS-008已開展斯特格病變第三期人體臨床試驗，代號DRAGON，預計於全球招募約60名斯特格病變患者，欲了解更多資訊，請參考Clinicaltrials.gov，網址為https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05244304?term=belite+bio&draw=2&rank=1。

疾病概況：
乾性黃斑部病變 (Dry Age-Related Macular Degeneration, Dry AMD)

黃斑部病變為造成全球50歲以上人口失明的主因。黃斑部病變分為乾性（dry AMD）及濕性（wet AMD）兩種類型，其中90%為乾性黃斑部病變，僅美國就高達1,100萬人罹患乾性黃斑部病變，全球更高達1億9千萬人，造成每年2,550億美元的醫療支出。目前全球尚未有可有效治療乾性黃斑部病變的藥物。

斯特格病變

斯特格病變（Stargardt Disease）是一種遺傳性罕見疾病，發生率約為萬分之一，且於兒童時期發病時，視力快速惡化，多數病患在20歲之前就會失明，目前無藥可醫。該疾病的主因來自於ABCA4基因突變，加速過量視黃醇（維他命A）形成的磷脂和维生素A醛（bisretinoids）毒素的累積，致使視網膜色素上皮層細胞死亡，產生視覺缺損，最終導致失明。

來源: https://makariwellness.com/stargardt-disease/

       
藥物機轉：

防止有毒代謝物A2E累積

乾性黃斑部病變（Dry AMD）予斯特格致病主因為過量視黃醇（維他命A）在視覺循環中形成有毒代謝物雙維甲酸（bisretinoids），也稱為A2E（N-retinylidene-N-retinylethanolamine），並累積於視網膜黃斑部的視網膜色素上皮層細胞與感光細胞內，致使視網膜色素上皮層細胞與感光細胞死亡，產生中央視覺缺損、線條扭曲或有色覺辨別等問題，最終導致失明，為患者的生活帶來極大不便。由於A2E和相關的雙維甲酸來源於維生素A（即使A2E 和雙維甲酸皆為正常視覺循環所產生的副產品），所以治療方法須聚焦於降低眼睛中維生素 A（視黃醇）的濃度。

視覺循環

在視覺循環中，血液中的視黃醇（維他命A）被輸送到RPE 的基底表面，並與 視黃醇結合蛋白4（Retinol Binding Protein 4，簡稱RBP4）和一種稱為轉甲狀腺素蛋白 （TTR） 的輔助蛋白結合。透過這種結合會產生一個大分子的複合物，使視黃醇無法通過腎臟中的腎小球濾過而被清除。而當視黃醇（維他命A）進入 RPE後，會經歷數次酶促反應，進而產出光敏髮色團（11-順式視黃醛，11-cis），該髮色團再與視桿和視錐細胞內的視蛋白結合，形成光敏色素(例如: 視紫質)。光敏色素透過光的激活，使 11-順式視黃醛分子異​​構化，產生全反式視黃醛（all-trans）後，在RPE內穿梭，並於視覺循環中被循環利用。在乾性黃斑部病變與斯特格病變的病理中發現，過量的視黃醛分子彼此積累與錯合，而形成視黃醛二聚體（retinal dimers）或雙維甲酸（A2E）。A2E 是人體脂褐質中表現最顯著的磷脂和维生素A醛 （bisretinoids），而bisretinoids已被證實可毒殺 RPE細胞。 Bisretinoids 隨後在 RPE 內代謝形成稱為 A2E 的細胞毒性化合物。由於 A2E 和相關的bisretinoids是由循環視黃醇所形成的，因此減少視黃醇輸送到眼睛將預期可對乾性黃斑部病變和斯特格病變患者產生治療效果。